1945年第二次終戰結束，中華民國接管臺灣，同年11月成立臺灣省行政長官公署，設臺南州接管委員會，當時的臺南州包括現在的臺南縣、臺南市、雲林縣、嘉義縣、嘉義市。並在次年改臺南州為臺南縣，州轄臺南市改制為省轄市，從而臺南縣市分離。臺南縣政府即由臺南遷移至新營（今民治行政中心），臺南市政府則於原南門尋常小學校舍辦公，1968年遷至臺南州廳(原為臺灣日治時期臺南州之行政中心)，1997年市政府遷至安平區（今永華行政中心）。
臺南縣市合併改制升格後，臺南市政府是中華民國臺南市的最高行政機關，在中華民國政府架構中屬於直轄市政府位階，直隸於行政院管轄。位在新營區及安平區兩處的原縣市政府廳舍分別改為民治市政中心與永華市政中心。
臺灣首府大學退場後，自113年1月1日起由本府代管，為充分利用及活化2.8萬坪校園空間，將校區規劃為曾文市政願景園區，並定位為臺南第三行政中心。本府於113年8月進駐致遠樓，目前本府秘書處、社會局、教育局、都市發展局、衛生局、環保局、動保處等相關局處業已陸續進駐。
原南門尋常小學校舍(圖片來源：維基百科) 臺南州廳(圖片來源：維基百科)
民治市政中心 永華市政中心
曾文市政願景園區